从宫廷御医家庭走出的“大脑”守护者

让全球脑神经患病率下降53%,这是我的期望与使命

——梁京

梁京教授当选英国皇家医学科学院院士

全世界大约有5000万痴呆症患者,400多万帕金森症患者,27%的人有睡眠障碍,因为有害使用酒精每年导致世界300万例死亡,如何解决这些问题,是摆在各国科学家面前的一道难题。然而,2012年,一位美籍华裔女科学家在多种传统中草药中发现了能够修复脑神经,解决这些棘手问题的物质,并提出了重大的“导向/支撑蛋白”理论,研究结果一经发表,就受到世界医学药学界的瞩目,吸引各大媒体的争相报道。这位科学家就是美国南加州大学药学院教授,英国皇家医学科学院院士梁京,她被美国国家健康机构授予大脑挑战研究基金奖获得者及首席研究员,领导多项研究计划,在SCI期刊发表论文80多篇……

1、最糟的不是没钱,是无药可医

“成千上万的病例,数不胜数的病人,期待着病愈,但我们这些医生却无药可用 !”这是美国南加州大学药学院教授、英国皇家医学科学院院士梁京博士早年临床行医遇到最严酷的事实。

梁京出生于杏林世家,从小就孕育了一颗悲悯生命之心和对世间万物的宽厚之情。母亲是第一代海归的西医内科医生,曾经为中国末代皇帝诊疾治病。从小在母亲身边的耳濡目染,激发了她治病救人的初心。立志进入北京医科大学(现北京大学医学部),成为像母亲一样优秀的医学专家。漂洋过海,攻读医学博士,进行临床医学的学习修炼,使她更能体会患者在生命受到威胁时的悲苦心境。

末代皇帝溥仪胞弟溥杰为梁京院士母亲题字

一个无法跨越的难题,始终横在她的面前。她发现,即使出生于杏林之家的她,以及见多识广医术精湛如她母亲的医生,在面对疑难患者的时候也会有很多无助。原因就是两个字——“没药”。正是这简单的两个字,给本来具有极强的使命感的梁京添上一把柴火!为了“解决没药”的执著信念,梁京选择成为了一位“寻药人”。

人类探索大脑,如同探索宇宙,未知和敬畏并存。为了“寻药”的信念,1996年,梁京踏上美国西海岸的土地,在洛杉矶开始了探索的征程。她首先加入了理查德•奥森(Dr. Richard W. Olsen)——美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)医学院杰出教授的团队。奥森教授被誉为“世界抑制神经受体之父”,如同他车牌号标注的一样,带着“GABA”的标识,每天奔走在路途上。曾连续十年获得美国国会设立的Javits神经科学研究者奖,并获得由诺贝尔奖评委会评出的、丹麦女王亲自授予的脑神经科学终身成就奖。奥森教授在推动脑科学基础研究的道路上,步履不止。

Dr. Richard W. Olsen被授予“脑神经科学终身成就奖”

1969年,奥森教授团队发现在人类大脑中存在着一种神经受体,叫做“GABA抑制神经受体*”,这种受体和神经递质γ-氨基丁酸(GABA)组成抑制神经系统。奥森教授还发现,受体上不同的部位是不同麻醉药、镇静药、安眠药、酒精的结合位点。诸多疾病的发生都与抑制神经系统有着密切的关系,比如帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫、睡眠障碍、焦虑症等,并且很多疾病目前都没有有效治疗的药物。

2、要善于挑战自己,不要跟在他人后面

奥森教授研究团队当时也在进行着酒精与抑制神经受体的研究,发现酒精对于抑制神经受体有调节作用,长期滥用会对大脑造成一系列的损伤。酗酒在美国及世界很多国家非常普遍,酗酒导致的死亡人数年年攀升,造成严重的家庭和社会问题。当时,虽然奥森教授团队已经找到了GABA-A型受体上酒精的结合部位,但梁京经过三年的药物筛查,却没有一款药物能作为酒精的拮抗剂,去解决宿醉、酒精中毒的问题。梁京决定将目光转向神秘的草药医学,从博大精深的草药中找出可以解决宿醉问题的药。

但是新的困难又接踵而至。奥森教授当时并不看好梁京准备在草药医学里寻找答案的做法。研究经费紧缺也是关键问题。是就此放弃,还是放手一搏?毫无疑问,梁京选择了后者。

“要善于挑战自己,不要跟在他人后面”,这是梁京教授的人生信条。即使处于顶尖的科学家团队中,她依然不忘自己的研究目标和初心——她就是要找到治病的“药”才行!

本着挑战自我的信念,梁京教授开始在中国古代药典中找寻答案。2006年,她告假回国,在广州暨南大学研究中草药对酗酒的作用。夏天的广州如同一个桑拿房,经常遭遇停电,梁京教授与合作伙伴们每天熬制数种草药,大汗淋漓,而陪伴她们的,只有那些用来实验的小老鼠……功夫不负有心人,终于,在茫茫百草中,她找到了可能可以解决宿醉问题的一些草药。

三个月后,带着研究成果,梁京教授回到加州大学开始更深一步的研究。因为还要参与奥森团队的研究工作,她被要求只能在8小时工作之外开展药物开发的研究,于是,梁京教授的生活里除了做实验、搞科研,再无其他。就像居里夫人在小棚屋中用大锅提炼矿石终于发现了镭,梁京教授每天也是泡在实验室里,独自一人观察这些试验动物。她每天7点出门开车去实验室,夜里1点离开,从未领略过洛杉矶的阳光海滩,多少个圣诞节和春节都没有陪家人度过。

为了攀登科学的高峰,造福人类大脑,梁京所付出的不仅是陪伴家人的时间,还有自己的健康。2008年的一天,正在做实验的梁京教授忽然发现,显微镜下的图像变得模糊不清,将镜片擦了又擦,依旧如此。抬头看窗外,“呀,怎么窗外的楼、树都是带叠折的呢?”她的心里咯噔一下,“坏了,这是眼睛出问题了。”但是她没有停下工作,到了晚上才匆匆去了急诊室。医生检查了她的情况,不由痛心疾首:“为什么这么晚才来看病!快进手术室!”原来,由于梁京教授长时间的显微镜强光下观察切片,导致了视网膜脱落!2010年,同样的情况又发生在另一只眼睛上……

实验室中的梁京教授

不过,对科研的这一腔热血和经久不息的努力都没有白费。在日复一日的取样提纯,分离再分离后,终于在2007年,梁京教授发现了能够解除酒精毒性效应的物质,这种物质是从美洲蓝莓、枳椇子、乌梅、显齿蛇葡萄叶等多种天然植物中发现的多种黄酮类化合物,被梁京教授命名为“D-黄酮*”。研究团队发现,D-黄酮可以修复大脑细胞中的线粒体,增加ATP,将导向/支撑蛋白(Gephyrin)维持在正常水平,修复GABA抑制神经受体功能,加强神经突触间的传导,从而改善记忆,解决认知障碍、抽搐,以及焦虑、抑郁及睡眠障碍等问题。

2012年,梁京团队将这一研究成果发表在《神经科学》(J. Neuroscience)杂志上,这篇论文被美国国家科学院选为世界顶级一千篇论文之一,被称为“千年酒文化的里程碑”,并引发诸多主流媒体的广泛报道。

关于D-黄酮研发的媒体报道

3、一次重要的“遗忘”

当大家认为D-黄酮的研究项目就此告一段落时,一次小小的“遗忘”却让梁京有了意外的发现。“因为实验计划排的太满,疏忽了研究结束后处理被实验的老鼠,却发现那些服用了D-黄酮成分的老鼠看起来更加活跃了。”此时,梁京设想,这类成分或许对于神经退行性疾病还有未发现的作用!要知道,神经退行性疾病的医治是非常困难的……

梁京曾在日本东京大学攻读老年病学,并拿到了医学双博士学位。结合自己的老年病学研究和脑神经研究,她一直关注阿尔茨海默病这一世界医学难题。根据世界卫生组织的数据,全球有5000万左右老年人患有阿尔茨海默病,1901年,德国精神科医师爱罗斯•阿尔兹海默描述了第一个阿尔茨海默病病例,但是100多年过去了,还是没有很好的特效药。随着病程的发展,阿尔茨海默病患者从记忆力减退、认知出现问题,到人格改变、行为异常,最终悄无声息地离开人世。

当梁京发现D-黄酮有可能对神经退行性病变有作用,她开始着手研究其中的作用机制。在主流学界,大多数科学家都认定,在阿尔茨海默病患者大脑中发现的β淀粉样蛋白是导致病变的元凶,因此只要寻找到能够抑制β淀粉样蛋白产生的靶点,就能有效治疗这一疾病。然而,针对这一假说,大多数研发都宣告失败。

“永远也不要跟在他人的后面”,梁京大胆提出区别于学界内主流的阿尔茨海默病的另一种病理假说,即β淀粉样蛋白产生只是阿尔茨海默病病程中的一个病理结果。根据自己多年对GABA抑制神经受体通路等的研究,最终发现致病关键是大脑中神经突触的一种支持和建立神经元之间联系的蛋白质的缺失,称为“导向/支撑蛋白(Gephyrin)”,继而建立了新的阿尔茨海默病发病机制理论——“gephyrin-GABAA-receptor pathway”(导向/支撑蛋白—抑制神经受体通道理论*)。

在这样的一个理论体系下,梁京马不停蹄地使用患有阿尔茨海默病的老鼠进行试验,将D-黄酮作用于老鼠,并观察它们的大脑中导向/支撑蛋白(Gephyrin)、抑制神经受体、神经元等各项变化,结果显示,随着D-黄酮摄入时间的延长,老鼠的导向/支撑蛋白(Gephyrin)逐渐上升,抑制神经受体传导和表达也趋于正常,神经元连接恢复,记忆、认知能力及学习能力的显著恢复!这项研究的论文于2014年发表在《神经化学研究杂志》(Neurochemical Research)

Liang et al., J. Neurochem 2014

2020年,梁京团队发现D-黄酮除了能够保护大脑抑制神经受体不被酒精伤害,还具有保护肝脏的作用,能够促使肝脏分泌更多的解酒酶,加速酒精代谢,减少肝脏组织的脂肪堆积,防止肝硬化。同时发现D-黄酮能够修复大脑细胞线粒体,增加能量(ATP)的产生。从一定程度上解释了D-黄酮改善大脑抑制神经受体功能的原理。相关论文发表在《酒精中毒:临床和试验研究》(Alcoholism: Clinical and Experimental Research)上。另外一篇论文发表在《药理学前沿》(Frontiers in Pharmacology),梁京团队在这篇论文中揭示,D-黄酮在对抗焦虑上有一定的作用,可作为焦虑性障碍药物治疗的候选化合物。

2020年,梁京院士和奥森教授受到诺贝尔奖评选委员会成员邀请,将2018年发表的论文“Role of GABA A receptors in alcohol use disorders suggested by chronic intermittent ethanol (CIE) rodent model”作为Vide Leaf出版社的学术著作《分子生物学》(Molecular Biology)其中一个章节进行再版。

如今,D-黄酮已经在多个国家实现了产品化,进行了市场化落地,在美国推出“Smarto-One”大脑营养补充剂,已通过FDA认证,推出后在亚马逊网站一度售罄。另外一款为饮酒人群打造的产品“MorningRecovery”,也成为当年畅销品,受到美国年轻人的追捧。同时,梁京院士也将D-黄酮配方引入中国,开发了一系列产品,包括脑神经膳食营养补充剂“睿健Smarto Ⅰ”,GABA抑制神经受体正向调节剂“ReSmarto系列”,以及针对饮酒人士的产品“特醒”。后期还将推出针对不同人群的功能性脑神经营养补充剂,满足各类人群的健康需求。

D-黄酮产品

2019年8月,梁京教授当选英国皇家医学科学院院士(Fellow of Royal Society of Medicine)。信念可抵漫长岁月,担当守护健康大脑。这就是三十载如一日坚守在科研岗位、不忘制药初心的梁京教授。可以说,一把手术刀一台手术,仅仅只能救一个人。但新药的研发,可以拯救更多罹患大脑疾病的病人,是黑暗隧道尽头的明灯。像梁京教授这样的脑科学研究者,犹如普罗米修斯,将新药与多元诊疗手段,如希望的火种带入人间。

附:文中所提到的知识点小科普:

抑制神经受体和伽马氨基丁酸(GABA)

抑制神经受体是一种离子型受体,而且是一类配体门控型离子通道。伽马氨基丁酸是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质,抑制神经受体(GABAA受体)激活可增加神经元细胞膜的CL-通透性,产生抑制性突触后电位(IPSP),发挥抑制效应,产生快抑制反应。我们的睡眠、手术中麻醉的深浅、以及成瘾性都与伽马氨基丁酸有关。伽马氨基丁酸功能出现障碍,就会导致认知水平下降,失眠、焦虑、抑郁、记忆力下降,痴呆等精神行为症状。

D-黄酮

梁京院士在进行抑制神经受体及酒精对大脑影响的研究时,在80多种天然植物中草药中进行筛选,最终在一些植物(美洲蓝莓、枳椇子、乌梅、显齿蛇葡萄叶等)中发现多种植物黄酮类化合物,将其命名为“D-黄酮”,并通过实验证实这种D-黄酮对抑制神经受体具有正向调节作用。

研究团队通过实验发现,D-黄酮可以修复大脑细胞中的线粒体,增加ATP和导向/支撑蛋白(Gephyrin)的数量,进而增强抑制神经受体的功能和伽马氨基丁酸的传导。从而有助于改善睡眠、情绪、认知,缓解抽搐、焦虑、抑郁等问题。

抑制神经受体-导向/支撑蛋白通道理论

导向/支撑蛋白(Gephyrin)是一种在人类中由GPHN基因编码的蛋白质。该蛋白通过与受体亚基结构域和微管蛋白二聚体的高亲和力将抑制性神经递质受体锚定在突触后细胞骨架上。

大脑通过数十亿个神经元细胞的庞大网络进行通信。这些神经元细胞中的线粒体会产生大量的能量(ATP),充足的能量帮助脑细胞合成导向/支撑蛋白(Gephyrin),它被称作脚手架蛋白。导向/支撑蛋白保证大脑中抑制神经受体的传导和表达,若线粒体受损,ATP数量减少,导向/支撑蛋白数量也会相应减少,当其数量减少到正常量的50%以下,GABA抑制神经受体因失去定位导航而产生编程混乱,导致抑制神经受体神经传导和表达能力受阻。

该理论被称为世界主流的“阿尔茨海默病病理假说之一”。