两种受体“抱团”可调控T细胞免疫活性

T细胞是人体免疫系统的“主力军”，发现病原体后要迅速出动，但又不能反应过度伤及自身。它为什么能把握好这个“度”?记者28日获悉，中国科学院生物物理研究所等单位科研人员，系统解析了共刺激受体CD28与共抑制受体PD-1通过“相分离”调控T细胞活化的分子机制。他们发现，这两种受体能“抱团”形成信号小站，相互牵制，从而帮助T细胞把反应控制在合适范围。这项研究为CAR-T细胞(通过基因改造的T细胞)的设计优化提供了新思路。相关研究成果发表于《美国国家科学院院刊》。

T细胞完全活化通常需要“双信号”：T细胞受体识别抗原，相当于第一信号，告诉T细胞目标长啥样;共信号受体则提供第二信号，决定T细胞要不要打、打多狠。共信号受体分为两类：共刺激受体负责传递正向信号，像“油门”;共抑制受体负责传递负向信号，像“刹车”。

CD28正是典型的共刺激受体，PD-1则是代表性的共抑制受体。不过，共信号受体如何传递“第二信号”、如何相互牵制，此前并不清楚。以往的研究发现，细胞受体在受到抗原刺激后，可与Lck激酶发生相分离，帮助T细胞快速活化。所谓相分离，可以通俗理解为相关蛋白在细胞膜上聚集成一个个“信号小站”，让信号传递更集中、更高效。但共信号受体是否也通过相分离发挥调控作用，仍待解析。

在这项研究中，科研人员检测了多种共信号受体与Lck激酶的相分离能力。“我们发现，CD28能和Lck激酶‘抱团’形成信号小站，给T细胞‘加油’;PD-1则会挤进来‘抢’CD28，破坏这个‘信号小站’，给T细胞‘踩刹车’。两种受体一推一拉，把T细胞反应控制在合适范围。”论文共同通讯作者、中国科学院生物物理研究所研究员娄继忠说。

基于这一机制，研究人员对CD28进行改造，让它既能正常“加油”，又不容易被PD-1“抢走”。将改造后的CD28用于CAR-T细胞后，即使肿瘤细胞试图通过PD-1给CAR-T“踩刹车”，这种CAR-T受到的抑制也明显减轻;在小鼠肿瘤模型中，其疗效优于未改造CD28的CAR-T细胞。

娄继忠表示，这项研究通过解析共信号受体内部的调控机制，深化了对复杂共信号调控网络的理解，并为CAR-T细胞的理性设计与优化提供了重要指导。