从真实世界证据出发,为狼疮性肾炎患者带来多方获益

健康报首席记者 刘志勇

今年1月，国家药品监管部门发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》，自此我国利用真实世界证据(RWE)评价药物的有效性和安全性有了指导性文件。

近日，健康报社举办“聚焦自身免疫性疾病，关注狼疮性肾炎——特药合理使用圆桌论坛”，向业内和公众传递RWE用于药品评价的前沿进展。本次会议由北京医院药学部主任胡欣教授、北京大学第三医院药剂科翟所迪教授担任大会主席，山东大学药学系主任赵维教授、北京友谊医院肾内科主任刘文虎教授、四川大学华西药学院胡明教授、北京宣武医院药学部主任张兰教授等各领域专家齐聚一堂，展开了卓有成效的交流和讨论。

胡欣教授表示，目前国内已经有了RWE支持药物注册并获批的实例，例如原研药吗替麦考酚酯在中国免临床获批Ⅲ-V型成人狼疮性肾炎患者的诱导期治疗和维持期治疗这一新适应症，即是基于国内外丰富的真实世界证据作出的审评审批决策。RWE的应用将给药物研发、审评、监管带来全新的变化，建议RWE的运用更加关注基本药物、儿童用药、短缺药及特殊疾病用药等领域。如何正确使用、评价RWE还有待更充分的实践探索，但无论如何，这都是我国药品监管领域的重大创新和突破。

真实世界临床实践与循证研究，支持药物免临床获批

赵维教授介绍，RWE应用范围非常广泛，可用于新药注册、药品说明书变更、上市后评价等多个方面。真实世界研究与传统的临床试验并不是对立的，而是相辅相成的。真实世界研究同样需要科学严谨的研究设计，首先要确定研究目的和研究方案，并不是简单的数据收集和分析。

作为免疫抑制剂，吗替麦考酚酯的原适应症集中在器官移植领域。基于其明确的作用机制——多靶点调节免疫，广泛应用于狼疮性肾炎患者治疗。通过多年临床实践与循证研究积累，吗替麦考酚酯免临床获批狼疮性肾炎适应症，且成为国内外临床指南建议的首选治疗方案。这一适应症的获批，避免了医生超适应症用药的风险，对于狼疮性肾炎治疗的规范性、可及性及长期的安全性管理具有重要意义。同时可以支持狼疮性肾炎领域的科学研究与医学教育，制定完善的风险管理计划，进行药品安全性监测。

真实世界数据的证据等级各有不同，需要研究者通过开发和挖掘将其上升至注册数据的等级要求。真实世界数据的实际运用，既可以作为全部报批材料的依据，也可以作为全部报批材料的一部分。根据已有真实世界数据优化临床研究，将原来要做的完整随机对照试验(RCT)转为关键二期临床试验。更好地挖掘和利用真实世界数据，是助力药品审评、推动药品监管进步的关键。

免疫调控作用机制，助推狼疮性肾炎患者的临床获益

刘文虎教授介绍，狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮(SLE)最为常见且最为严重的并发症之一，严重影响患者预后。患者以女性为主(男女比例约1:12)，发病年龄集中于14岁~45岁，70%以上患者是育龄期女性。狼疮性肾炎不能得到有效治疗，约有1/3的患者会进展至终末期肾病。

狼疮性肾炎的经典治疗方案是激素联合非选择性免疫抑制剂，80%以上的患者单一使用激素无法控制疾病。传统治疗方案包括环磷酰胺和硫唑嘌呤，环磷酰胺仅用于诱导期，有一定的副作用，比如药物性肝损害、不孕风险等。硫唑嘌呤仅用于维持期，长期使用也会出现一定的肝损害、神经损害等。

吗替麦考酚酯体内代谢后的活性成分，可以选择性抑制T细胞和B细胞合成鸟嘌呤，进而抑制细胞增殖;而其他体细胞可以通过替代合成鸟嘌呤，参与正常的体细胞增殖。从药理学上，其有别于环磷酰胺、硫唑嘌呤，在有效控制狼疮性肾炎的同时最大限度降低对体细胞的抑制，使保留患者生育能力成为可能。目前，临床上已有很大一部分患者选择了这款药物。

从2012年开始，美国风湿病学会、欧洲风湿病联盟、欧洲肾脏病学会及中国的风湿病治疗专家共识等，均将吗替麦考酚酯纳入了狼疮性肾炎诱导期和维持其治疗的一线用药，以获得更好的治疗效益。

真实世界证据正广泛应用于药品评价，以支持医保准入决策

胡明教授介绍，基于真实世界研究的数据、结论，除了用于药品上市、新增适应症的审批，对于药品的上市后再评价等同样有重要意义。比如，获得有条件上市审批的创新药物逐渐增多，这些药品大多是在完成了Ⅱ期临床试验，初步证明安全性和有效性后就获批上市了，后续仍需更多有关安全性、有效性的证据。

此外，随着大量创新药物的获批上市，医保准入面临着一定的压力，如何从性价比、可支付性等多个维度，对药品展开合理评价，同样对真实世界研究寄予期望。比如，加拿大和英国在罕见病用药的医保准入中，使用真实世界证据的案例均达到40%以上。尤其对于疫情应急、罕见病、自身免疫性疾病等特殊治疗领域，老人、儿童、妇女等特殊人群等用药时，真实世界证据的重要性就愈加凸显。

高质量适用的数据是真实世界证据的基础，支持临床用药选择

张兰教授说，与其说真实世界研究用于支持临床用药选择，不如说临床药物选择不拒绝任何高质量的证据，只要这个证据能够科学反映真实情况。

以原研药吗替麦考酚酯为例，在包括中国人群在内的众多真实患者身上已经做了大量的临床用药观察，产生了基于临床实践的验证结论，已由国际权威医学杂志刊发，无论是狼疮性肾炎的诱导期还是维持期治疗，综合考虑疗效和安全性，其均是临床首选用药方案。同时，全球的药物不良反应报告显示，相比原适应症，新适应症没有增加新的不良反应风险。基于此，很多医疗机构的临床用药也愿意参考这样的证据。

会议最后，翟所迪教授对专家们的精彩发言进行了总结。他指出，“二次研究”是非常重要的研究，循证医学的核心内容就是证据合成。尤其在药物安全性研究方面，观察性研究可谓金标准，有文献总结了1950年至2013年间开展不良反应测试的460多种药品，其中80%采用的并非随机对照研究。因此，RWE是药物有效性和安全性评价证据链的重要组成部分，究其角色，是一个工具，为一个以价值为基础的医疗体系服务才是它的终极目标。