口腔细菌与癌症之间的关系超出你的想象

 

 

在1890年代初，一个叫威廉·科莱医生曾表示，某些细菌可以增强抗肿瘤免疫，他甚至用细菌提取物成功治疗癌症患者。但是细菌和肿瘤之间的关系是复杂的，而且直到目前，不知道是否有其他类型的细菌是在常见的癌症中产生相反的效果：保护肿瘤细胞免受免疫细胞攻击。

最近来，越来越多的研究证实或提示着口腔细菌可能在导致结直肠癌和食管癌等癌症中发挥着重要作用。比如，不少研究人员揭示口腔中的一种常见细菌---梭杆菌---通过它们表面上的粘附分子FadA能够引发结肠直肠癌产生，或者通过它们表面上的Fap2蛋白识别结直肠癌细胞表面上的Gal-GalNac分子促进结直肠癌发展、生长和扩散。等等。

下面，小编针对过去几年科学家们发现口腔细菌与癌症之间存在的关联性进行总结，希望读者从科学角度更好地了解口腔细菌在一些癌症产生中所发挥的作用，深刻地认识到保持口腔卫生是非常重要的。

1、Cell子刊：揭示口腔细菌如何可能导致结直肠癌恶化

Cell Host & Microbe， 10 August 2016， doi：10.1016/j.chom.2016.07.006

最近已证实在口腔中经常发现的细菌会恶化动物所患的结直肠癌，但是人们仍不清楚这些细菌首先是如何到达肠道中的。在一项新的研究中，来自以色列希伯来大学等机构的研究人员揭示出被称作梭杆菌的口腔细菌可能通过血液到达直结肠瘤。这些发现也表明这些细菌如何精确地靶向直结肠瘤，在那里，它们增殖和随后加快结直肠癌发展。相关研究结果发表在2016年8月10日那期Cell Host & Microbe期刊上，论文标题为“Fap2 Mediates Fusobacterium nucleatum Colorectal Adenocarcinoma Enrichment by Binding to Tumor-Expressed Gal-GalNAc”。

研究人员猜测口腔细菌可能通过血液到达结直肠瘤。为了测试这个观点，他们将梭杆菌注射到两种模式小鼠（患有恶性直结肠瘤或癌症前期直结肠瘤）体内。在这两种模式小鼠中，相对于附近的正常组织，这些梭杆菌富集在结直肠瘤中。他们也在测试的大多数人结直肠癌转移瘤中检测到梭杆菌，但是在从不含肿瘤的肝脏活组织中提取出的大多数样品内未检测到。

利用人样品和模式小鼠，研究人员接着发现位于梭杆菌表面上的Fap2蛋白识别一种被称作Gal-GalNac的糖分子，其中Gal-GalNac在结直肠瘤细胞表面上大量存在。进一步的实验证实Fap2调节梭杆菌在结直肠癌肿瘤和转移瘤中定植。近期的研究已证实这种蛋白也破坏宿主免疫系统杀死肿瘤细胞的能力。

归纳在一起，这些发现提示着梭杆菌通过血液达到结直肠瘤中，然后利用它们的Fap2蛋白结合到宿主细胞上，并且肿瘤内进行增殖，从而加快结直肠癌发展。

这项研究的不足之处在于结直肠癌模式小鼠并不完全反应人体内这种缓慢发展的肿瘤。基于这些发现，人们是否能够通过阻止口腔细菌通过血液到达结肠来阻止促进肿瘤形成仍然为时过早。

不过，在未来，研究人员将进一步研究梭杆菌如何导致结直肠癌发展、生长和扩散。

2、两篇Cell子刊：口腔细菌能触发结直肠癌

Cell Host & Microbe， 2013， doi：10.1016/j.chom.2013.07.012

Cell Host & Microbe， 2013， doi：10.1016/j.chom.2013.07.007

来自美国凯斯西储大学牙科学院的研究人员发现，一种常见的口腔细菌能够引发结肠直肠癌。这一发现为找到方法来预防和治疗这种癌症提供了一个新的研究方向。

牙科学院的牙周病学教授Yiping Han是这项研究的主要调查者，她说：“我们发现，结肠直肠癌的发生与细菌的感染有关。这一发现为治疗和预防这种癌症提供了潜在的新诊断工具和治疗方法。”

这项研究的结果被发表在Cell Host & Microbe上。该结果与其他调查小组的另一个研究结果共同阐明了：细菌如何加速了癌变细胞的积累。

同时，研究人员还找到了预防这种微生物的方法。这种细菌名为具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum， Fn)，可以粘附在结肠癌细胞上，潜在的触发一连串变化来引发癌症。

这些发现从2011年开始起步。在2011年，Han和她的研究小组确定了位于Fn表面的一个名为FadA的粘附分子，它可以结合VE-钙粘蛋白。VE-钙粘蛋白(VE-cadherin)是钙粘蛋白家族的一个成员，是位于血管上的一个细胞受体。

当Han完成了关于FadA和VE-cadherin的研究工作时，来自哈佛大学和哥伦比亚大学的研究者们也发现了恶性肿瘤表面存在着比正常组织表面更多的Fn。

Han说，当了解到这些结果时，她立刻怀疑Fn或许能像在血管中一样在结肠中发挥作用——与结肠里的细胞相互作用。因此，之后她便将实验室的研究重心转向了结肠直肠癌。

因为她的实验室能够追踪Fn结合血管上VE-cadherin受体的能力，因此发现FadA与结肠细胞中VE-cadherin受体的结合过程并没有花费太长时间。

他们发现，FadA与VE-cadherin的结合启动了一个名为?-连环蛋白(?-catenin)的蛋白质。?-catenin有很多功能，在这里它对癌症的发生有两个贡献：一是促发炎症反应改变了免疫系统，另一个则是刺激了癌细胞的生长。

Han实验室设计了一个新的合成肽来抑制FadA与E-cadherin的结合，进而抑制了促发癌症的其它过程。

他们还发现，在癌前、恶性的结肠息肉中，FadA基因的水平是正常组织的10-100倍。

因此，Han说：“FadA能够成为一个诊断标志物，用于结肠直肠癌的早期检测。它还可以检测治疗是否有效的减少了肠道和口腔中的Fn。”

Han强调，这些结果告诉我们注重口腔健康的重要性。在牙龈疾病发生时，Fn这种危险细菌会大大增加。

3、Immunity：口腔细菌保护肿瘤细胞免受免疫攻击

Immunity， doi：10.1016/j.immuni.2015.01.010

结肠癌患者拥有异常多的口腔常见细菌，但这些细菌在肿瘤发展中的潜在作用尚未明确。由Cell Press在Immunity期刊上发表的一项最新研究表明，口腔致病菌——具核梭杆菌能保护多种肿瘤细胞免于被免疫细胞杀死。这一发现可能为癌症患者的治疗开辟新的途径。

在一项新的研究中，Mandelboim研究人员联手希伯来大学哈达萨学院共同研究自然杀伤细胞的抗肿瘤活性是否受到核梭杆菌的影响，核梭杆菌是一种口腔致病菌，与牙周疾病相关而且也被发现存在于人结肠肿瘤。

他们发现，这种细菌可保护各种人类的肿瘤细胞的破坏。这种免疫逃避取决于细菌蛋白—Fap2与TIGIT的免疫细胞受体的结合。“如果去除肿瘤中核梭杆菌或使用抗体抑制TIGIT，我们可以让免疫细胞更有效地杀死结肠肿瘤细胞。”希伯来大学哈达萨医学院的Chamutal博士说道。

研究者现在打算测试是否核梭杆菌也存在其他类型的肿瘤。他们还计划研究Fap2-TIGIT相互作用的更多的细节并开发方法阻止这些相互作用。Mandelboim教授说道：“由于具核梭杆菌特异性靶向肿瘤，可能会在将来设计一个Fap2缺失的具核梭杆菌，以指导杀肿瘤治疗剂更好的靶向肿瘤。”

4、中美合作发现口腔细菌可增加食管癌风险

Infectious Agents and Cancer， doi：10.1186/s13027-016-0049-x

来自路易斯维尔大学牙科学院的研究人员最近发现一种叫做Porphyromonas gingivalis的细菌在61％的食管鳞状细胞癌（ESCC）病人体内存在，该细菌本身与牙龈疾病的发生有关。与之相比，该细菌仅在12%的癌细胞周围组织内存在，而在正常的食管组织中检测不到该种细菌。相关研究结果发表在国际学术期刊Infectious Agents and Cancer上。

这项研究中，路易斯维尔大学的研究人员与中国河南科技大学临床医学院的研究人员进行了合作，他们检测了100名ESCC患者以及30名正常对照的组织样本。P. gingivalis本身能够表达一种叫做赖氨酸-牙龈菌蛋白酶的分子，通过检测该分子的表达以及食管组织内的细菌DNA，研究人员发现相比与癌细胞周围组织以及正常组织，ESCC病人的癌组织内存在更多的P. gingivalis，并且P. gingivalis的出现还与癌细胞分化，转移以及病人的整体生存率存在相关性。

据Huizhi Wang透露，目前有两种可能的解释：ESCC细胞为P. gingivalis的感染和生长提供了一个适宜的环境，或者P. gingivalis能够促进食管癌的发生发展。如果前一种解释是正确的，那么使用一些抗生素可能会带来一定效果或者利用基因工程技术开发其他治疗方法，靶向P. gingivalis最终摧毁癌细胞。

如果能够证明P. gingivalis是引起ESCC的原因，将有非常重大的意义：这样就表明改善口腔卫生可能能够降低ESCC的发生风险，在牙菌斑中筛选P. gingivalis将有助于ESCC的筛查，并且使用抗生素或其他抗细菌治疗方法可能会阻止ESCC进展。

5、口腔细菌将可用来诊断胰腺癌

来自美国微生物学会的消息，研究发现胰腺癌病人的口腔微生物组成模式与健康对照之间存在明显的差异。这一发现将会对胰腺癌的早期诊断提供巨大的帮助。胰腺癌是致死率第四位的癌症，严重威胁人类健康。对于胰腺癌的准确早期诊断将大大提高病人的成活率，然而不幸的是，目前尚未发展出一种有效的对胰腺癌进行早期诊断的技术方法。

在这项最新的研究中，研究组一共收集了131位病人的样本，其中女性63人，男性68人。这131人中，14人已经被确诊患有胰腺癌，13人患有胰腺疾病，22人患有其他类型的癌症，10人身体健康。结果显示患有胰腺癌的病人组中另种口腔微生物（Leptotrichia和Campylobacter）的组分显着高于其他组别。同时另外三种口腔微生物（Streptococcus，Treponema和Veillonella）的组分显着低于其他组别。

6、这两种口腔细菌可能会致癌！你知道吗？

作为一种消化道恶性肿瘤，胰腺癌一直面临着恶性程度高、早期确诊率低、治愈率低等难题，其发病率和死亡率近几年呈上升趋势。对胰腺癌的发病机制、诊断治疗研究也一直是科学家希望攻破的重点。

在近日召开的2016美国癌症研究学会学术年会上，来自于纽约大学朗格尼医学中心的研究团队，汇报了关于胰腺癌诊断的最新研究成果：特定的口腔细菌可能会增加胰腺癌的患病风险。

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纽约大学流行病学研究团队，对732位美国人进行了长达10年的随访调查，采集他们的漱口水作为口腔细菌研究样本，其中361位调查对象在期间被诊断出胰腺癌。研究人员比较了癌症患者（确诊之前）和正常人的口腔细菌组成结构，结果发现：口腔菌群中含有两种特定细菌中任意一种的人，其患胰腺癌的风险会显著增加。具体而言，牙龈卟啉单胞菌会增加59%的胰腺癌患病率，而伴放线聚集杆菌会增加50%的胰腺癌患病率。研究者还表示，口腔微生物群中的特定类型会增加胰腺癌的患病风险，与年龄、性别、吸烟、种族、家族史均有关联。

此项研究首次直接评估了口腔菌落与胰腺癌的关联，有望为更早、更精确地诊断胰腺癌提供新依据.