《自然》系重磅综述：一文了解癌症治疗中的新锐武器——巨噬细胞！

*仅供医学专业人士阅读参考

癌细胞的一大可恨之处，就是把人体内好好的免疫细胞“带坏”，变成为非作歹的帮凶，所以看到“肿瘤相关”这个前缀，奇点糕就有种恨铁不成钢的感觉。

就拿巨噬细胞来说，本来它们应该是吞噬和消灭人体内各种外敌的主力，然而一旦到了肿瘤微环境内，摇身一变成为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），它们就立刻开始用各种方式促进癌症进展，还会影响抗癌治疗的效果，用四个字来形容就是：

坏 事 做 绝。

TAMs的促癌和免疫抑制机制

不过换个角度来看，既然巨噬细胞有可能被癌细胞拖下水，那说明它们还是有着很强的可塑性，找到正确的打开方式，把巨噬细胞挽救回来，不就能发挥抗癌作用吗？

也正是基于这些考量，围绕巨噬细胞展开的在研抗癌创新疗法五花八门，增强巨噬细胞招募的、调节TAMs极化的、激活或抑制特定细胞因子/趋化因子的，乃至给巨噬细胞也加装嵌合抗原受体（CAR）……

近期在《自然评论·药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）上，意大利米兰Humanitas大学医院的四位专家，就深度盘点了巨噬细胞作为癌症治疗中靶点和工具的意义[1]。基于巨噬细胞的治疗策略进展如何呢？一起来看！

TAMs的多样性及其对预后的影响

当前研究认为，肿瘤微环境中的TAMs由两部分构成，一部分是来自胚胎期就存在的组织驻留型巨噬细胞，它们在癌症发生的早期营造了有利于癌症的微环境，比较典型的就是小胶质细胞（中枢神经系统的巨噬细胞）对胶质瘤的促癌作用；而另一部分随后赶到的主力TAMs，则源自骨髓来源的单核前体细胞。

被募集到肿瘤部位后，受TGF-β、CCL2、IL-1/4等细胞因子、趋化因子乃至肿瘤组织中微生物的影响，TAMs会进入抑制抗肿瘤免疫应答的2型炎症应答状态，即向M2表型极化，而且还可以细分为许多功能和基因表达不同的亚群。

TAMs可能的免疫抑制机制

整体而言，TAMs在肿瘤中大量浸润，往往提示患者预后不佳，但由于肿瘤部位和生物学行为差异，这种关系也不是绝对的，例如有研究发现在结直肠癌中，TAMs浸润多与预后较好有关，但在结直肠癌肝转移灶中结论就得反过来[2-3]。

TAMs在传统抗癌治疗中的角色

由于TAMs对抗肿瘤免疫应答有着举足轻重的调节作用，化疗、放疗、内分泌治疗、抗血管生成治疗乃至免疫治疗，都会不同程度受到TAMs的影响，但这些治疗手段也会反过来作用于TAMs，呈现一种既有合作、又有斗争的格局。

例如各种单抗类药物的起效，往往就离不开抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）；而TAMs激活的信号通路，也可能限制化疗药物的疗效，甚至参与介导耐药。同时TAMs对肿瘤新生血管也有关键影响，会直接影响抗血管生成药物的疗效。

胰腺癌化疗常用的吉西他滨、肠癌化疗的老将氟尿嘧啶，以及经典的含铂双药化疗，则能够让TAMs由M2表型向M1表型极化，从而有利于抗肿瘤免疫；已获FDA批准的肺癌化疗新药lurbinectedin，更是能直接诱导TAMs的凋亡。

撰写本文的意大利专家们，在2017年一篇发表于《自然评论·临床肿瘤学》的综述中，就用“阴阳两极”来形容TAMs对化疗、放疗等传统治疗手段的影响，不过五年后的今天，大家更关注的自然是TAMs与免疫治疗间的“爱恨情仇”。

所谓“阴阳两极”