北京大学第三医院梁晓龙团队研发新型自发光纳米系统增强抗肿瘤免疫

2025年12月23日，北京大学第三医院超声医学科梁晓龙研究员团队在Cell Biomaterials (《细胞·生物材料》)上发表了题为“Camptothecin amplified self-luminous nanosystem for highly efficient activation of pyroptosis to stimulate antitumor immunity”(喜树碱增强型自发光纳米系统高效激活细胞焦亡以激发抗肿瘤免疫)研究成果，研发新型自发光纳米诊疗系统，可实现光动力疗法与化疗的协同增效，高效激活肿瘤细胞焦亡，显著增强抗肿瘤免疫应答。

论文截图

肿瘤免疫治疗面临重要瓶颈：尽管免疫检查点阻断疗法在部分患者中取得了显著效果，但总体响应率仍然有限。寻找能够有效激活全身性抗肿瘤免疫反应的方法，成为当前该领域研究的焦点。细胞焦亡，作为一种具有高度免疫原性的细胞死亡方式，能够释放大量炎症因子，激活免疫系统对肿瘤发起攻击。如何高效、精准地诱导肿瘤细胞发生焦亡，一直缺乏有效手段。

传统的光动力疗法虽然能够诱导细胞焦亡，但其依赖外部光源照射，而光的组织穿透能力有限，难以到达深部肿瘤。部分化疗药物也可以触发焦亡，但肿瘤细胞往往会对化疗药物产生耐药性，导致治疗效果大打折扣。更为复杂的是，肿瘤微环境通常处于缺氧状态，这进一步限制了传统光动力疗法的效果。

针对上述挑战，北京大学第三医院梁晓龙团队开发了一种自组装纳米颗粒(CC@PDC)。该系统由两亲性卟啉脂质、喜树碱衍生物和靶向肽组成，同时封装了油酸修饰的过氧化钙和双草酸酯(CPPO)发光底物。在酸性肿瘤微环境中，过氧化钙(CaO₂) 可提供氧气(O₂)和过氧化氢(H₂O₂)，与CPPO反应后激发喜树碱发出420 nm波长的强光，从而高效激活卟啉产生大量活性氧(ROS)。与此同时，喜树碱作为化疗药物缓慢释放，实现了药物增强的自发光光动力-化学联合治疗。这种联合作用能够有效诱导肿瘤细胞发生焦亡，并在与PD-L1抗体联用时，展现出卓越的抗肿瘤免疫效果。

喜树碱增强自发光纳米系统用于光动力-化疗-免疫协同治疗示意图

该研究创新点在于：靶向富集，通过CREKA靶向分子的特异性识别，纳米颗粒可精准聚集于肿瘤组织，减少对正常细胞的损伤。微环境响应供氧，在酸性肿瘤微环境中，CaO₂可持续提供O₂和H₂O₂，既解决了肿瘤缺氧问题，又为自发光反应提供充足底物。自发光驱动光动力，H₂O₂与CPPO发生特异性反应，触发喜树碱衍生物释放并发出强荧光，实现无外部光源依赖的光动力治疗。化疗协同增效，喜树碱衍生物在肿瘤微环境中缓慢释放，发挥化疗作用，与光动力疗法协同诱导肿瘤细胞焦亡，同时避免快速释放导致的毒副作用和耐药性。

研究团队通过相关实验证实，这种纳米系统诱导的细胞焦亡能够释放大量损伤相关分子模式，促进树突状细胞成熟和抗原呈递，进而激活细胞毒性T淋巴细胞。当与PD-L1抗体联合使用时，该系统展现出显著的协同抗肿瘤效果，重塑了肿瘤免疫微环境，使“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，提高了肿瘤对免疫检查点阻断疗法的敏感性，有望为中晚期肿瘤患者提供更具针对性的治疗策略。

北京大学第三医院超声医学科吴睿麒博士为本文第一作者，超声医学科梁晓龙研究员为论文通讯作者。该研究得到国家自然科学基金资助。