点滴学术 |清华长庚高志峰团队合作揭示肝源性ATP经巨噬细胞驱动远端心脏损伤新机制

肝脏切除和肝移植

是肝胆肿瘤和终末期肝病的

主要治疗手段

然而术后心血管并发症

长期是这类患者早期死亡的

主要原因

肝脏缺血再灌注损伤

作为两类手术无法回避的病理过程

其分子机制长期未明

肝脏术后心肌损伤(MINS)在临床中并不罕见，但肝损伤与心肌损伤之间的量化关联始终缺乏系统证据。损伤相关分子模式(DAMPs)中，细胞外ATP被视为急性器官间损伤信号的关键候选，但循环ATP从肝脏释放后能否启动远端心脏的免疫程序，心脏巨噬细胞是否参与信号放大，既往研究尚无明确答案。

近日，清华大学北京清华长庚医院麻醉科主任高志峰团队联合北京大学基础医学院系统生物医学研究所吕丹教授团队，整合382例临床队列、小鼠肝缺血再灌注模型与心脏单细胞测序证据，阐明了从肝脏到心脏的远端损伤级联，首次将ATP-P2X7/腺苷-A2A嘌呤能轴确立为围术期心脏保护的潜在药理学靶点。

肝源性ATP经巨噬细胞驱动远端心脏损伤的分子机制概览

研究在临床层面发现肝损伤与心肌损伤呈梯度关联，并在动物模型中验证因果驱动。382例择期肝切除患者中，术后峰值ALT越高，MINS发生率从20.5%递增至50%，并伴随住院时间延长和ICU入住率升高。小鼠模型中，循环ATP在再灌注后1小时即达峰，远早于心肌损伤的出现;血管位点的ATP浓度梯度与缺血肝组织的ATP耗竭共同表明缺血再灌注肝脏是循环ATP的主要来源。外源ATP静脉注射可重现心肌损伤，反之清除循环ATP后心功能得到保护，证实肝源性ATP对远端心脏损伤既“充分”又“必要”。

临床队列与小鼠模型共同证实肝损伤驱动远端心脏损伤

为厘清机制，团队对HIRI心脏免疫细胞进行单细胞测序，发现心脏内本就存在的单核细胞来源巨噬细胞(MoMF)在HIRI后分化为炎症性巨噬细胞，P2X7、NLRP3、IL-1β协同上调，而组织驻留型巨噬细胞表达极低。这一发现拓展了既往主要基于心肌梗死建立的“CCR2+单核细胞急性招募”认识，提示心脏“先存”的MoMF可在远端危险信号触发下完成原位炎症性重编程。

单细胞测序揭示心脏MoMF向P2X7富集炎症型巨噬细胞转变

功能验证显示，清除心脏巨噬细胞可显著缓解HIRI心损;分别敲低巨噬细胞或心肌细胞侧P2X7，关键门控锁定在巨噬细胞侧。巨噬细胞P2X7敲低显著抑制下游心肌细胞GSDMD焦亡，而心肌细胞侧P2X7敲低未能明显阻断该过程。心脏巨噬细胞由此被确立为远端损伤信号的“放大器”。治疗策略层面，团队检验了拮抗P2X7和激活腺苷A2A两条互补思路。P2X7拮抗剂JNJ-47965567在再灌注后约3小时治疗窗内给药仍可保护心功能，6小时后效果明显减弱。腺苷通过A2A受体减轻心损呈剂量依赖性，在本研究条件下保护效力强于地塞米松和N-乙酰半胱氨酸，提示靶向嘌呤能轴具有进一步研究价值。

该研究推动了围术期器官保护的认识，建立了肝心损伤的量化临床关联，为风险分层提供新依据;刻画了从循环DAMPs到心脏巨噬细胞P2X7-NLRP3再到心肌细胞GSDMD焦亡的完整分子级联，将心脏巨噬细胞确立为远端损伤信号“放大器”;确立了ATP-P2X7和腺苷-A2A互补干预路径，为围术期心脏保护向通路特异性干预转化提供实验依据。

研究成果以“循环ATP驱动肝脏缺血再灌注损伤的远端心脏损伤：巨噬细胞炎症小体激活机制”(Circulating ATP from hepatic ischemia-reperfusion drives remote cardiac injury via macrophage inflammasome activation)为题，于6月17日发表于《药理学研究》(Pharmacological Research)。

高志峰为论文通讯作者，北京清华长庚医院麻醉科博士张政、副主任医师段怡为论文共同第一作者。吕丹在课题架构设计及学术论文撰写过程中给予了关键性指导和帮助，为研究成果的顺利产出奠定了坚实基础。