BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合治疗

随着2019年12月18日，诺华制药的达拉非尼(Dabrafenib)及曲美替尼(Trametinib)双靶向联合治疗通过国家药品监督管理局(NMPA)审批上市用于治疗BrafV600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤，Braf/Mek双靶向精准临床治疗终于在国内拉开序幕。

实际上，在本次上市审批前，达拉非尼及曲美替尼这两种药物已在国际上积累了多年临床应用经验，在美国、欧洲及日本都经过多次审批扩大了适应症范围，取得了不错的临床治疗效果。

身世曲折的达拉非尼与曲美替尼

达拉非尼(Dabrafenib)与曲美替尼(Trametinib)最早由葛兰素史克(GSK)研发成功。2014年，诺华(Novartis)斥资145亿美元巨资收购了包括上述两种药物在内的葛兰素史克抗肿瘤产品线，同时以70亿美元加专利使用费的价格向葛兰素史克转让了除流感疫苗之外的疫苗业务。

其中达拉非尼最早于2013年由美国食品药品监督管理局(FDA)审批通过，是用于BrafV600E或V600K突变阳性的无法切除或转移性黑色素瘤的一款BRAF抑制剂。而曲美替尼作为MEK抑制剂药物，于2013年5月经FDA获批用于携带BrafV600E/K突变的晚期黑色素瘤患者，是FDA批准的第一个激酶别构抑制剂。作为继维罗非尼、易普利单抗后第三款用于治疗转移性黑色素瘤药物，仅仅一年后FDA批准达拉非尼与曲美替尼的临床联合治疗方案，用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤。

2017年6月FDA正式批准达拉菲尼及曲美替尼用于联合治疗晚期或转移性BrafV600E突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)，并适用于既往接受过化疗的患者。此次获批，标志着BrafV600E成为继EGFR、ALK和ROS1之后，第四个转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的基因组生物标志物。

BRAF抑制剂是什么

促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路是细胞内最重要的信号通路之一，MAPK信号通路激活蛋白家族主要由RAS /RAF /MEK /ERK等蛋白激酶组成。其中BRAF作为RAF蛋白激酶家族的一员，是MAPK信号通路的最强激活剂。

目前已经发现的BRAF突变种类累计达到40种以上，而其中超过80%以上的突变为V600E突变。当发生V600E突变时，刺激RAF/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路持续性激活，诱导肿瘤细胞增殖、代谢、生长。临床病例统计显示，BRAF突变多见于50%的黑色素瘤、45%的甲状腺乳头状癌、10%的结直肠癌和10%的非小细胞肺癌等多种肿瘤中，而BRAF抑制剂通过抑制肿瘤MAPK信号通路激活，实现 临床治疗目的。

BRAF抑制剂家族的主要成员

BRAF抑制剂主要分为多靶点激酶抑制剂和V600E抑制剂。包括索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)等在内的BRAf多靶点激酶抑制剂，主要通过其抗血管生成作用实现广谱抗肿瘤的临床治疗作用，具有较广的适应证范围。如索拉非尼作为第一款通过审批的BRAF抑制剂，是目前临床晚期肝癌及肾癌的一线治疗药物。

第二类BRAF V600E抑制剂由于其极高的抑制活性，近年来广受关注，主要用于黑色素瘤的治疗，包括维罗非尼(Vemurafenib)、达拉非尼(Dabrafenib)等。据研究统计，黑色素瘤近年来已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤，年增长率为3%-5%。

BRAF抑制剂上市药物信息

BRAF抑制剂自研发上市以来，在黑色素瘤等领域上取得的良好效果，推动了靶向BRAF的小分子化合物的蓬勃发展。然而一代BRAF突变抑制剂(Vemurafenib和Dabrafenib)虽然在BrafV600E突变的黑色素瘤身上取得了良好的效果，但其他肿瘤患者的临床治疗则效果不佳，在一年之内均产生抗药性。

MEK抑制剂为何方神圣

在上文面提到过，肿瘤细胞MAPK通路异常与其上游的RAF蛋白家族成员BRAF蛋白激酶密切相关，可诱导肿瘤的增值和生长。而MEK抑制剂对于无论是KRAS还是BRAF突变导致的恶性肿瘤均有显著疗效，尤其是在BRAF突变(V600E)的肿瘤细胞株中，MEK 通路的负反馈机制不存在，使得此类瘤株对MEK抑制剂的敏感性大大增加。

但近年来，大量的研究报道了多种MEK抑制剂，但因各种各样的获得性耐药机制存在，MEK抑制剂治疗一段时间后疗效降低。随着对MEK 通路的深入研究，许多小分子药物进入临床研究或临床前研究阶段。近年来检测出的大量MEK获得性耐药突变临床证据，也印证了MEK 抑制剂单一治疗的局限性。

2013 年，美国FDA 批准曲美替尼作为第一个激酶别构抑制剂，用于治疗晚期或不可切除的黑色素瘤。其Ⅰ期临床试验显示其对BRAF突变的黑色素瘤有效率为33%;Ⅲ期临床试验结果显示使用曲美替尼和其他化疗的病人的有效疗程分别为4.8个月和1.5个月，虽然曲美替尼推迟了耐药过程，但是临床结果并不令人满意。

BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合治疗

面对BRAF抑制剂及MEK抑制剂的临床耐药情况，大量临床试验开始转向联合治疗方案方向，终于在2014年1月8日，FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E/K突变型转移性黑色素瘤患者，并在2017年又批准了该联合治疗方案用于非小细胞癌症(NSCLC)患者的治疗。

达拉非尼(Dabrafenib)与曲美替尼(Trametinib)的联合治疗方案较达拉非尼单药有明显的疗效提升。该治疗方案通过FDA审批的主要依据是来自其一项II期临床试验结果，该结果显示在 36 名日用两次 150 mg 达拉菲尼及一次 2 mg 曲美替尼的既往未治疗患者中，总有效率(ORR)为 61%。在接受相同剂量的既往有过治疗的患者中，总有效率为 63%。

作为中国发病率最高的肿瘤，每年肺癌发病约78.1万，其中80%以上是非小细胞肺癌;而在所有非小细胞肺癌患者中，又有约1-3%的患者存在BrafV600突变，此次NMPA对该联合治疗方案的批准，无疑为这部分非小细胞肺癌患者带来了福音。