皮肤细胞成功转化为神经元！这对神经元丧失的帕金森病患者意味着什么？

导语：中国65岁以上的老年人帕金森病患病率为1.7%，中国的帕金森病病人数量或超300万。随着人口老龄化加剧，中国可能成为帕金森病人口的世界第一大国。在医学研究方面，由于缺乏帕金森病研究的模型系统，尚不清楚帕金森病的发生和发展，也没有治愈的方法。因此，尽快建立研究模型，对帕金森病的研究至关重要。

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种神经退行性疾病，在中脑多巴胺能（Dopaminergic neurons，DA）神经元内有一个主要病理改变，涉及错误折叠的α-突触核蛋白（Alpha-synuclein，αSYN）的聚集。由于缺乏适当的模型系统特别是能捕捉到年龄要素的模型系统，医学对PD发病机制的理解不足，目前尚不清楚PD的发生和发展，也没有治愈的方法。

大多数PD病例具有特发性，加上发病年龄较晚，为设计和解释特发性PD模型带来了严峻挑战，使PD的病理生理学研究复杂化。诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cells，iPSC）几乎可以分化为所有类型的人体细胞，因此iPSC也被用于研究帕金森病。iPSC可在重编程的过程中从患者皮肤产生胚胎样细胞，为实验室疾病建模开辟了新途径。然而，这种技术的一个缺点是，供体的年龄特异性细胞特征在重新编程过程中会被删除，因此由iPSC制成的细胞通常类似于人类胚胎或胎儿中的细胞，而不是成人或老年人个体中的细胞。然而，像PD这样的神经退行性疾病主要影响老年人，因此难以用iPSC衍生的神经元进行建模，因为这些神经元缺乏许多老年神经元的定义特征如：与年龄相关的表观遗传时钟、转录组和microRNA、活性氧水平、DNA损伤和端粒长度以及代谢谱和线粒体缺陷。为了解决这个问题，科学家们一直在进行探索。

2022年9月22日，加拿大蒙特利尔大学、英国剑桥大学和瑞典隆德大学研究团队在Stem cell Reports发表题为“Age-related pathological impairments in directly reprogrammed dopaminergic neurons derived from patients with idiopathic Parkinson’s disease”的研究成果（图1）[1]。研究结果表明从成人皮肤成纤维细胞中可生成功能性神经元，这些神经元保留了年龄特异性，并可用作细胞模型来研究与PD相关的病理学。

图1 研究成果（图源：[1]）

保留神经元老化特征的一种方法是直接从患者的皮肤中制造神经元，而不需要iPSC中间体。在此项研究中，研究人员通过将神经诱导基因的特定组合引入成人皮肤成纤维细胞（adult human dermal fibroblasts，aHDF），成功地将PD患者的皮肤细胞转化为诱导神经元（induced neurons，iN）--在PD中逐渐丧失的DA神经元（图2）。

图2 图形概要（图源：[1]）

结果发现：

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与从iPSC生成的细胞相比，直接从皮肤细胞生成DA神经元的过程保留了供体年龄的老化遗传、表观遗传和代谢特征

当检测不到与疾病相关损伤的亲代aHDF被重编程并转化为DA神经元时，无法在生成的DA神经元中检测到损伤。这表明，aHDF的直接转化在保持供体年龄相关方面，提供了一个基于细胞的特发性PD模型；此外，细胞模型显示来自不同患者的iN受损程度不同：损伤程度在一定程度上与供体年龄、PD发病年龄和MAPT（Microtubule-associated protein tau）单倍型相关。这种年龄和遗传变异对疾病病理学的影响以前没有在细胞模型中得到反应，这表明直接转化为iDAN可用于迟发性神经退行性疾病的鉴别诊断、药物筛选和疾病建模，同时还可以捕捉异质性临床上明显的疾病。