“移植巨魔”——巨细胞病毒感染能否被中止？

巨细胞病毒(CMV)感染是接受异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)和实体器官移植(SOT)患者常见的机会性感染，被称为“移植巨魔”。CMV感染后，不仅通过直接途径损害感染的靶器官、导致组织侵袭性CMV病，还通过间接途径导致移植物功能丧失。临床表现受宿主因素的影响，例如SOT受者的血清型存在供者CMV-IgG阳性、受体CMV-IgG阴性(D+/R)者、Allo-HSCT的R+者、免疫抑制剂使用、移植物抗宿主病(GVHD)、免疫重建等[1,2,3]。本文旨在讨论过去10年SOT和Allo-HSCT人群CMV感染诊断、以及新药研发的进展。

·巨细胞病毒会感染哪些器官?

·巨细胞病毒感染的危害：

·巨细胞病毒感染诊断

目前，针对移植后CMV感染发生率的报道，差异很大，其主要原因是诊断的标准和依据不统一，如何明确CMV在体内的重新激活，进而诊断是移植CMV感染的难点[4]。

值得关注的是，以PCR对血液中CMV-DNA进行定量检测(QNAT)由于其高度灵敏度和特异性已经成为首选的诊断方法，但不同平台QNAT检测的变异性问题持续存在[5,6]。未来的研究需要确定在不同移植人群中的标准检测方法和统一的具有临床意义的阈值。

* 新药研发的进展

终止“移植巨魔”的药物研发进展缓慢。近年来，针对巨细胞病毒的抗病毒的一线用药物为静脉更昔洛韦/口服缬更昔洛韦、二线用药包括西多福韦、磷钾酸钠、马立巴韦等。这些药物均有不同程度的毒副作用，例如：骨髓抑制(中性粒细胞、血小板和血红蛋白下降)、肾损害、神经系统毒性、胃肠道副反应等。这些抗CMV病毒常用药除了有明显毒副作用外，部分患者的CMV病毒株对更昔洛韦、缬更昔洛韦和磷钾酸钠等药物存在耐药。因此临床迫切需要新作用机制和低毒性的药物。

2017年来特莫韦(letermovir)成为15年来第一个获得FDA批准上市的抗CMV新型药物，用于预防Allo-HSCT CMV血清学阳性的成人受者的CMV感染和疾病，并于2022年8月在中国上市。与既往所有的抗病毒药物作用机制不同，来特莫韦通过抑制CMV DNA末端酶复合物，抑制DNA的加工和包装，因此，不会与其它药物产生交叉耐药[7]。

* 来特莫韦在预防领域的研究进展

在一项随机、双盲、安慰剂对照、大样本、国际多中心Ⅲ期临床研究(NCT02137772)来特莫韦用于Allo-HSCT CMV血清型阳性的成人患者预防CMV感染/疾病[8]，结果显示：接受来特莫韦预防的患者，CMV感染发生率显著低于安慰剂组(37.5% vs60.6%，P<0.001)，全因死亡率显著低于安慰剂组(10.2% vs15.9%，P=0.03)。两组不良事件发生率和严重程度相似。而且，来特莫韦并没有严重的药物不良反应及毒副作用。

来特莫韦在SOT患者预防CMV感染/疾病的临床研究也在进行。一项Ⅲ期随机、双盲、主动干预对照研究(NCT03443869)，评估来特莫韦vs缬更昔洛韦在成人肾移植高危受者(D+/R-)中预防HCMV病的疗效和安全性，已于2022-4-5完成研究，来特莫韦非劣效于缬更昔洛韦，安全性更好(数据尚未发表)。另外，在心脏移植、肺脏移植受者中来特莫韦预防CMV感染/疾病的研究也在进行(NCT05041426、NCT04904614)。

* 来特莫韦在治疗领域的研究进展

对于CMV感染/病的治疗适应症及治疗时机方面，目前尚缺乏大型的研究数据。但值得注意的是，来特莫韦被认为是肾脏和肾脏/胰腺移植受者CMV病毒血症抢先治疗策略的潜在选择。一项Ⅱa期随机、对照、开放标签研究[9]，评估了来特莫韦80mg/天与标准治疗方案(更昔洛韦)治疗CMV病毒血症的疗效、安全性和药代动力学参数。两组之间病毒载量减少没有显著统计学差异，但是，来特莫韦组耐受性更好。另外，耐药菌株(UL97和UL54突变导致更昔洛韦、西多福韦和膦甲酸钠耐药)感染患者，却对来特莫韦治疗反应良好，因此，针对耐药病毒，来特莫韦优于其它的抗病毒药物。来特莫韦独特的作用机制，被认为与其他抗CMV药物联合治疗具有叠加或协同作用[10,11]。另外，近期的报告显示[12]，针对存在UL97基因突变的高CMV载量的SOT受者，因为更昔洛韦和磷钾酸钠耐药，导致病者病情严重，但是来特莫韦联合CMV特异性免疫球蛋白却得到了成功救治。

·常用抗CMV药物的不良反应

下表列出了临床常用抗CMV药物的不良反应。可以看出：来特莫韦是一种耐受性良好的药物。临床研究最常见的不良事件是胃肠道毒性(腹泻、恶心、呕吐)。其它不良反应有疲劳、头痛、皮疹和外周水肿。来特莫韦没有显著的肾脏毒性和骨髓抑制作用[8]。

【结论】

过去十余年中，SOT和Allo-HSCT患者CMV的预防、诊断和治疗取得了重要进展。QNAT监测成为指导抢先治疗的首选方法，但缺乏统一的方法学和病毒载量阈值。普遍预防策可以显著降低CMV感染的发生率，但药物毒副作用限制了临床长期使用，并且存在耐药性。来特莫韦是一种新型CMV DNA末端酶复合物抑制剂，药物毒副作用低，而且与其它药物不存在交叉耐药。随着来特莫韦更多随机对照研究的开展以及临床使用经验的积累，其真正的适用范围及在抗CMV管理中的地位将会在未来得到进一步认识。

[参考文献]

[1]. Drugs (2018) 78:1085–103. doi:10.1007/s40265-018-0943-1

[2]. Transplantation (2017) 101: e315–e325. doi:10.1097/tp.0000000000001825

[3]. Anticancer Res 2017 Dec;37(12):6551-6556.

[4]. The Journal of Infectious Diseases® 2020;221(S1):S74–85

[5]. Clin Microbiol 2012; 50:337–45.

[6]. Am J Transplant 2009;9:258–68.

[7]. Antivir Res. 2019;161:116–24.

[8]. N Engl J Med 2017;377:2433-44.

[9]. Transpl Int. 2014 Jan;27(1):77-86.

[10]. Antiviral Res. 2018 September ; 157: 128–133

[11]. J Clin Pharm Ther. 2022;47:699–702.

[12]. Transplantation Proceedings, 53, 1284−1287 (2021)

【专家档案】：

广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师。中华医学会广东省器官移植分会第四届委员会副主委;中华医学会广东省呼吸分会青年委员会副主委;广东省基层医药学会免疫缺陷诊治专委会主委;中华医学会器官移植分会肺移植学组委员;中华医学会器官移植分会围手术期学组委员;国家卫健委中国肺移植质控中心质控委员;国家卫健委中国肺移植内科质控委员会副组长;中国器官移植发展基金会器官移植受者健康管理委员会委员;广东省胸部疾病学会心肺移植专业委员会常委;广东省弥漫性实质性肺疾病专业委员会副主委;中国医师协会 广东省危重症与感染学组委员;加拿大多伦多大学器官移植中心访问学者;广东省医学青年领军人才。

【专业特长】肺移植术后多种并发症诊治;骨髓移植术后肺部并发症的诊治;心脏、肝脏、肾脏等器官移植术后肺部并发症的诊治;多种终末期肺疾病包括慢阻肺、肺纤维化、肺动脉高压、风湿结缔组织病相关性肺病、支气管扩张等肺疾病的肺移植评估。

【出诊信息】大坦沙院区：周一(下午);周四(上午)